Morphin je „starý“ jako lidstvo samo :). První izolovaný alkaloid Morphin se datuje v letech 1805-1806 nl. Jedná se o přirozený alkaloid. V opiu je jeho podíl mezi 7 – 12%. V moderní medicíně je užívaným standardem.

Nyní si řekněme něco více o přípravku Morphin Biotika inj. (dvě velikosti balení 1 a 2ml ampule v koncentraci 1% – 10mg/ml)
Morphin se řadí do opioidních analgetik přírodního typu, jeho ATC je tedy N02AA01.

Účinná látka je: Morphini hydrochloridum trihydricum 10 mg
Pomocné látky: chlorid sodný, glycin, dihydrát dinatrium-edetátu, voda na injekci. Obsah sodíku v přípravku: 2,964 mg/ml, to odpovídá 0,129 mmol/ml.

Jeho primární indikací je léčba silné akutní bolesti například po těžkých úrazech, popáleninách, po operacích, při akutní bolesti při infarktu myokardu, k léčbě nádorové bolesti a k premedikaci před anestezií (Morphin+Atropin).

Stručná charakteristika Morphinu:
Zvyšuje práh vnímání bolesti, snižuje utrpení z vnímané bolesti. Vyvolává centrální útlum (zřídka excitaci) v závislosti na dávce a individuální reaktivitě. I při běžných terapeutických dávkách tlumí dechové centrum a centrum pro kašel. Dráždí chemorecepční zónu pro zvracení v oblongátě, ale tlumí nadřazené centrum pro zvracení. Vyvolává miózu. Snižuje střevní peristaliku a zvyšuje tonus cirkulárního hladkého svalstva střev, vyvolává spazmus sfinkterů, obstipaci, retenci moči, retenci obsahu žlučníku a zvýšení intrabiliárního tlaku. U predisponovaných osob může vyvolat spazmus bronchů. Dlouhodové podávání vede k toleranci a vzniku psychické i fyzické závislosti.

Mechanizmus účinku
Silný analgetický účinek morfinu je podmíněn agonistickým působením na opioidní receptory v mozkové kůře, thalamu, ve formatio reticularis, v limbicko-hypotalamickém systému v periakveduktální šedi a v substancia gelatinosa. Nejvýrazněji se agonistický účinek morfinu projevuje na mí a kapa receptorech. Méně výrazný je vliv na sigma a deltareceptory. Morfin aktivací mí1 receptorů vyvolává supraspinální analgezii, euforii a navodí lékovou závislost. Vlivem na mí2 receptory vyvolává miózu, depresi dýchání, bradykardii a snížení střevní motility. Obsazením kapa receptorů navodí spinální analgezii, miózu a sedaci. Počet subtypů μ-receptorů se mění s věkem – novorozenci a děti do 6 měsíců věku mají více mí2 receptorů, což vysvětluje větší riziko vzniku nežádoucích účinků – deprese dýchání, křeče po aplikaci morfinu u této věkové skupiny. Z dalších faktorů, které zvyžují rizko nežádoucích účinků opiátů v novorozeneckém věku jsou uváděné:

– snížená clearens,
– prodloužený poločas vylučování,
– zvýšená propustnost hematoencefalické bariéry,
– snížená vazba na plazmatické proteniny (po intravenózní aplikaci se na plazmatické proteiny váže u dospělých průměrně 30 % z podaného morfia, u novorozenců pouze 20 %) a snížený jaterní metabolismus.

Morfin vlivem na CNS výrazně tlumí akutní a chronickou bolest, způsobuje psychomotorický útlum, celkovou uvolněnost a euforii. Morfin tlumí dechový objem i frekvenci, snižuje citlivost dýchacího centra na CO2. Mióza je excitační účinek morfinu zprostředkovaný aktivací mí a kapa receptorů jádra n. oculomotorius. Špendlíkovité zornice jsou typickým příznakem předávkování morfinu. Morfin aktivuje receptory hladkého svalstva žaludku a střev, zvyšuje jejich tonus a redukuje peristaltiku. Tím se prodlužuje vyprázdňování žaludku. Snižuje žaludeční, biliární a pankreatickou sekreci. Prodloužením pasáže střevem se zvyšuje resorpce vody, čímž se zvyšuje viskozita stolice. Důsledkem tohoto působení je úporná zácpa. Morfin vazodilatačním účinkem snižuje venózní návrat. Proto je výhodný při léčbě srdečního selhání a plicním edému. Zvýšením kontrakce žlučníku a zvýšením tonusu Oddiho sfinkteru se zvyšuje biliární tlak. Kontrakcí sfinkteru močového měchýře může způsobit retenci moče. Při chronickém podávání morfinu se vyvíjí tolerance, především na depresívní složky působení (analgetický účinek, deprese dýchání). Tolerance nevzniká na miotický účinek morfinu a na zácpu.

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Opatrnost je nutná při bronchiálním astmatu, biliární kolice, otravě křečovými jedy a při hypertrofii prostaty. Morfin by se neměl podávat při terapii inhibitory monoaminooxidázy a ještě dva týdny po jejím ukončení. U pacientů s vážnou poruchou jater a narušenou funkcí ledvin je nutné dávky redukovat. Při endokrinologických chorobách (Addisonova choroba, myxedém) je potřebné počítat se zvýrazněním a prodloužením účinku. Morfin by se neměl podávat kojícím matkám a dětem do 6 měsíců.

Kontraindikace:
Podání léčivého přípravku je kontraindikované při přecitlivělosti na léčivou látku trihydrát morfin-hydrochloridu nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku, při poškozené funkci plic s útlumem dýchacího centra, chronické obstrukční chorobě bronchopulmonální, při paralytickém ileu a úrazech hlavy se zvýšeným intrakraniálním tlakem.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Tlumivý účinek morfinu na CNS mohou zesílit jiné centrálně tlumivé látky (alkohol, barbituráty, neuro-leptika, benzodiazepiny, antidepresiva, antihistaminika), inhibitory monoaminooxidázy, fysostigmin, neostigmin a amfetamin. Interakcí vzniká deprese CNS a deprese dýchání. Účinek morfinu snižují opioidní smíšení agonisté-antagonisté a parciální agonisté (pentazocin, butorfanol, buprenorfin). U pacientů, kterým se dlouhodobě podává morfin, mohou uvedená léčiva vyprovokovat abstinenční příznaky. Depresivní účinky na dýchání potencuje současné podání morfinu s thiopentalem. Tricyklická antidepresiva, hlavně desipramin, potencují a prolongují analgetický účinek morfinu. Morfin snižuje účinek diuretik uvolňováním antidiuretického hormonu a snižuje též účinek laxativ. Morfin zvyšuje toxicitu organofosfátů.

Nežádoucí účinky
Při obvyklém dávkování se nežádoucí účinky vyskytují asi u 7 % pacientů, nejčastější je nauzea, zvracení a zácpa (3-4%). Útlum dýchání, ospalost a zmatenost se objevuje přibližně u 2 %, pokles krevního tlaku asi u 0,5 % pacientů. Morfin může vyvolat biliární a uretrální spazmy, sucho v ústech, pocení, zčervenání v obličeji, závratě, bradykardii, tachykardii, palpitace, hypotermii, změny nálady (euforie, disforie), tělesná slabost, bolest hlavy, poruchy spánku, zastřené vidění, mióza, poruchy chuti, snížení chuti k jídlu, alergické reakce v místě vpichu (pruritus, kopřivku) i celkové (bronchokonstrikce). Při vyšším dávkování může vzniknout výrazná deprese dýchání. U pacientů s bronchiálním astmatem může morfin indukovat bronchospazmus. Mezi jiné závažné nežádoucí účinky patří vznik psychické a fyzické závislosti.

Dávkování a způsob podání
a) dávkování novorozencům a dětem do 6 měsíců věku:
– i.v. bolus u neventilovaných pacientů: 25 μg/kg, resp. 50 μg/kg u ventilovaných
– i.v. kontinuální aplikace u neventilovaných pacientů: 5 – 7 μg/kg/h, resp. 10 – 15 μg/kg/h u ventilovaných.

b) dávkování dětem:
Dětem od 6-12 měsíců se aplikuje s.c. nebo i.m. 0,2 mg/kg. Pro děti ve věku 1-6 let je jednotlivá dávka 2-4 mg, pro děti 6-15 leté 4-10 mg s.c. nebo i.m.

c) dávkování dospělým:
Obvyklá jednotlivá terapeutická dávka morfinu je 10-20 mg i.m. nebo s.c. Denní terapeutická dávka je 10-40 mg. Nejvyšší jednotlivá dávka je 20 mg, nejvyšší denní dávka je 60 mg s.c.. i.v. se aplikuje je-li potřebný rychlý účinek nebo při nedostatečném prokrvení (hypotenze, šok) velmi pomalu (4-5 minut) ležícímu pacientovi a dávka se snižuje o 1/3 až 1/2. Při dlouhotrvající bolesti se podává v 4hodinových intervalech. Při snížené funkci ledvin (pokles glomerulární filtrace pod 10 ml/min) je nutné dávku redukovat na polovinu. Při snížené funkci jater se prodlužuje interval mezi dávkami 1,5 až 2 krát. Při dialýze není potřebné dávku upravovat.

Těhotenství a kojení
Morfin prochází placentární bariérou a proto může ohrozit novorozence útlumem dýchacího centra, pokud se podá těsně před porodem. Novorozenci matek závislých na morfinu mají nižší porodní hmotnost a vyšší novorozeneckou úmrtnost. Po porodu se u nich mohou objevit abstinenční příznaky: abnormální reflexy, zvýšený svalový tonus, křeče, průjmy, pocení. Do mateřského mléka se dostává méně než 1 % podané dávky.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k farmakodynamickým účinkům morfin nepříznivě ovlivňuje pozornost, koordinaci pohybů a odpovědné rozhodování při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

Předávkování

Vnímavost na morfin je individuální a může klesnout u osob, které pravidelně užívají morfinové přípravky a drogy. Zvýšená citlivost je naopak u dětí do 2 let (hlavně útlum dýchání a paradoxní excitace) a u osob vyššího věku (útlum dýchání). Průměrné plazmatické terapeutické koncentrace jsou 0,05 až 0,15 μg/ml. Příznaky intoxikace se mohou objevit při koncentracích 0,1 až 0,5 μg/ml, letální koncentrace jsou nad 1 μg/ml.

Příznaky lehkého předávkování jsou euforie, ospalost, mióza a zpomalení činnosti střev. Těžké předávkování morfinu se projevuje charakteristickou trojicí příznaků: kóma, výrazný pokles dechové frekvence a mióza se špendlíkovitými zornicemi. V důsledku útlumu dýchání

vzniká cyanóza, s následnou hypoxií tkání, poškozením kapilár a rozvojem šokového stavu. K dalším projevům předávkování patří pokles teploty těla, relaxace kosterního svalstva a zapadnutí jazyka, který blokuje dýchací cesty. Při příznacích intoxikace je nutno odlišit symptomy vyvolané uvolněním histaminu, jež jsou charakterizovány hypotenzí, tachykardií a erytémem.

Léčba: Léčba hypotenze, hypotermie a útlumu dýchaní je symptomatická. Je třeba zabezpečit volné dýchací cesty a dostatečnou ventilaci. Při hypotenzi se podává izotonický roztok chloridu sodného nebo jiný náhradní roztok. Při nedostatočném účinku po doplnění tekutin je možné aplikovat dopamin v dávce 5-15 μg/kg/min. Specifickým antagonistou morfinu je naloxon, jenž může rychle odstranit příznaky otravy. Podává se v dávce 0,4-2,0 mg nitrožilně, dávka se opakuje v 2 až 3 minutových intervalech až do probuzení pacienta, úpravy dýchání a návratu kašlacího reflexu. Účinek naloxonu trvá 2 až 3 hodiny. Je-li účinek naloxonu nedostatečný, je nutno pátrát po jiných příčinách klinického stavu (hypoglykémie, intoxikace jinými látkami). Při otravě morfinem se nepoužívají eliminační metody (peritoneální dialýza, hemodialýza, hemoperfuze).

A teď naše oblíbená farmakokinetika 🙂
Morfin se po s.c. nebo i.m podání rychle vstřebává. Absorpce je opožděná při cirkulačním šoku. Při s.c. podání se vrchol účinku dosáhne po 50 až 90 minutách, při i.m. podání po 30 až 60 minutách. Moje poznámka je taková, že když mají praktici aplikovat morphin u akutní bolesti, aplikují ho téměř vždy s.c. nebo i.m. a tím neadekvátně zvládnou akutní bolest. (Z dostupných zdrojů jsem se dočetl, že praktici neradi aplikují i.v. všeobecně)

Biologický poločas v plazmě je 2 hodiny, trvání účinku 4 až 5 hodin. Při technice PCA (pacientem kontrolovaná analgezie), si pacient pomocí implantované pumpy nebo do podkožně implantovaného vstupu injikuje podle potřeby morfin. Tento způsob se používá především při léčbě akutní pooperační bolesti a chronické maligní bolesti. Vazba na plazmatické bílkoviny je 25-35 %. Distribuční objem v rovnovážném stavu je 3,3

l/kg ± 0,9. Léčivo se biotransformuje v játrech, hlavní metabolit je neaktivní morfin-3-glukuronid. Menší podíl tvoří aktivní metabolit morfin-6-glukuronid (asi 5 % aplikované dávky). Méně než 10 % podaného morfinu se vylučuje v nezměněné formě. Poločas eliminace je asi 1,9 hodin. Vysoká clearance morfinu je podmíněna více jeho extrakcí než biotransformací a proto léčiva s indukčním účinkem na jaterní enzymy nemají výrazný vliv na biotransformaci morfinu. Ani hepatální onemocnění nemá výraznější vliv na farmakokinetiku morfinu. Při poklesu clearance kreatininu pod 2 ml/min se plazmatický poločas prodlužuje více než 10 krát. Hematoencefalická bariéra kontroluje průnik morfinu do mozku. Nástup účinku morfinu je delší než u jiných lipofilních opioidů. Morfin prochází placentární bariérou, do mateřského mléka se vylučuje v malém množství, jež nedosahuje ani 1 % podané dávky. Embryotoxické, cytotoxické, teratogenní a kancerogenní účinky přípravku nejsou známy.

Inkompatibility

Morfin je inkompatibilní s aminofylinem, heparinem, thiopentalem, pentobarbitalem, fenobarbitalem a metaraminolem, proto se nesmí mísit v jedné stříkačce.

Doba použitelnosti přípravku je 5 let. Uchovávání při teplotě 10-25°C. Chránit před světlem.

Poděkování patří Veronice Lukešové a Michaelu Hauptovi. Vřelé díky za poskytnutí fotografického materiálu.